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Enquête cas témoins
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MATERIEL ET METHODE
4. PARAMETRES D'EXPOSITION PROFESSIONNELLE EXAMINES
B- COMPARAISON DES CAS ET DES TEMOINS (facteurs socio- démographiques)
C- ETUDE ANALYTIQUE DES FACTEURS ETIOLOGIQUES
Institut Interuniversitaire de Médecine du Travail Paris Ile de France INSERM Unité 139 Coordonnateurs Professeur J. Bignon (1) Responsables régionaux Professeur C. Boutin (3) Chargés de l'enquête Docteur Y. Iwatsubo (1, 2) Adresse : 1 - INSERM U139 - CHU H. Mondor, 3 - Hôpital de la Conception - Service de
Pneumologie 4 - Hôpital de Brabois - Service de
Pneumologie 5 - Hôpital Sabourin - Service de
Pneumologie Trente ans après la reconnaissance de la liaison entre l'amiante et le mésothéliome dans l'étude réalisée par C. Wagner chez les mineurs de crocidolite d'Afrique du Sud (1960), et en dépit de nombreux travaux publiés sur cette tumeur, il nous semble important de poursuivre les recherches dans ce domaine en raison des particularités suivantes : 1. Modèle épidémiologique unique : * Tumeur rare (2 par million en population générale, jusqu'à 30 par million dans les populations exposées (Leigh et al., 1991 : Zwi et al., 1989) * Pauci-factorielle (chez l'homme, il n'existe pas d'arguments de certitude en dehors de certaines variétés d'amiante et de l'érionite ; par contre les modèles expérimentaux font l'objet d'autres hypothèses) * bénéficiant d'une masse considérable d'informations épidémiologiques (essentiellement à partir des cohortes amiante) et expérimentales (mécanisme ; autres facteurs étiologiques) permettant de tester les extrapolations entre les modèles expérimentaux et l'homme. 2. Modèle expérimental unique ayant fait l'objet de multiples approches complémentaires : * études in vitro sur les cellules mésothéliales animales ou humaines permettant de mieux analyser le rôle de chaque paramètre de l'effet fibre ou d'autres agents cancérogènes * association in vitro - in vivo testant le potentiel cancérogène chez la souris transgénique par injection de cellules mésothéliales transformées in vitro * études in vivo comprenant des tests mécanistiques (injection ou implantation intra cavitaires) et des modèles de plus en plus physiologiques (injection intratrachéale et surtout inhalation). 3. Modèle clinique et thérapeutique unique dont le pronostic est encore très sévère, et qui présente la particularité de se trouver dans une cavité close avec un potentiel d'extension métastatique faible. Il semble être une tumeur idéale pour un essai bien ciblé de thérapie génique. 4. Dimension Santé Publique importante, en raison de: * son rôle de marqueur d'exposition à une famille de polluants connus comme l'amiante * détection de foyers de contamination de type environnemental (Corse, Nouvelle Calédonie, Turquie) * détection des secteurs professionnels à risque en dehors des industries de transformations bien connues * détection de l'effet des faibles doses et du rôle éventuel de facteurs de susceptibilité individuelle * son rôle de sentinelle dans la détection de nouveaux facteurs étiologiques : - appartition de cas sans rapport avec l'amiante - interaction entre amiante et autres facteurs. Toutes ces raisons plaident en faveur du maintien de surveillance de repérage efficace des cas observés chez l'homme. L'étude a été initiée en 1975 par la Clinique de Pathologie Respiratoire et Environnement du Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil et INSERM Unité 139. Les principales étapes de l'étude portant sur le mésothéliome a été les suivantes : La première étape de cette recherche, de 1975 à 1986, a comporté en la mise en place d'un collège d'anatomopathologistes dont la mission est de donner un avis sur les documents histologiques qui lui sont soumis par des pathologistes. Ces cas ont fait , l'objet, pendant la période concernée, d'une étude descriptive portant sur les informations Cliniques, professionnelles et environnementales. De 1975 à 1983 ces informations étaient obtenues à partir des données d'un questionnaire rétrospectif rempli par les cliniciens. De 1983 à 1986, le recueil des informations professionnelles s'est amélioré grâce à la nomination de responsables de régions, de l'utilisation d'un auto-questionnaire rempli par le sujet lui-même et l'utilisation d'une matrice emploi-exposition définissant pour chaque emploi donné une probabilité d'exposition. La deuxième étape de cette étude a été la mise en place d'une étude cas-témoins, d'abord axée sur la région Ile de France depuis le 1. 1. 1987, puis étendue à la région Provence Côte d'Azur - Corse le 1. 1. 1989 et aux régions Lorraine et Auvergne le 1. 1.92. Les principaux objectifs de la présente étude sont de répondre à partir du recueil 1987-1993 aux trois questions suivantes : 1. - Peut-on mieux définir l'incidence réelle de la tumeur afin de mieux apprécier l'impact de la maladie sur la population française ? 2. - Comment évaluer la part de l'amiante dans le déterminisme du mésothéliome ? En particulier, plusieurs approches méthodologiques différentes et indépendantes sont développées et doivent contribuer à une réflexion plus générale sur les techniques des évaluations rétrospectives des expositions professionnelles (déclaration des sujets, matrice emploi-exposition, expertise des emplois, biométrologie). De plus cette analyse doit permettre de tester l'effet de faibles expositions par rapport aux valeurs limites d'exposition actuellement en vigueur. 3. - Quelles sont les autres étiologies envisagées ? L'obtention d'effectif de cas de mésothéliome non exposés ou peu exposés à l'amiante doit permettre de générer des hypothèses nouvelles et tester celles proposées dans la littérature.
Les cas Sont inclus dans l'enquête les nouveaux cas de mésothéliome ayant un premier diagnostic postérieur à janvier 1987 pour l'Ile de France (IDF), janvier 1989 pour la Provence Alpes Côte d'Azur-Corse (PACA-C) et janvier 1992 pour la Lorraine et l'Auvergne. Les cas inclus doivent résider dans la région d'enquête au moment du diagnostic. Le diagnostic de la maladie est basée sur l'histologie. Pour être inclus dans l'étude, le diagnostic doit être confirmé par un examen anatomopathologique au niveau local. Les témoins Un témoin est choisi pour chaque cas. L'appariement porte sur les critères suivants:
Les critères d'exclusion sont les pathologies malignes au moment de l'enquête ou dans le passé et les pathologies bronchopulmonaires et pleurales au moment de l'enquête. 2.1.Recrutement des cas L'étude est une enquête multicentrique. Dans chaque centre, un correspondant clinicien signale les nouveaux cas de mésothéliome rencontrés dans son service. 2.2. Recrutement des témoins Il s'effectue dans un service de chirurgie, d'ophtalmologie ou de médecine interne appartenant si possible au même centre hospitalier que le cas. 2.3. Recueil des informations Il se fait à l'aide d'un questionnaire standardisé (annexe II) posé par un enquêteur dans le service hospitalier ayant signalé le cas ou parfois au domicile du sujet. L'interview dure en moyenne 45 à 60 minutes. 2.4. Confirmation du diagnostic Après obtention des lames histologiques auprès du service d'anatomopathologie d'origine, celles-ci sont relues par un collège d'anatomopathologistes pour confirmation du diagnostic. Ce collège d'anatomopathologistes a été mis en place en 1975 et fonctionne sur le plan national. Chaque préparation histologique fait l'objet d'un premier examen par deux membres du collège. En cas de conclusions discordantes les laines sont relues et discutées par l'ensemble du collège suivant une procédure précédemment discutée (Bignon et al., 1979). La conclusion est adoptée à la majorité. Une conclusion définitive est finalement rendue suivant la classification suivante : 1. confirmation du diagnostic de mésothéliome avec précision du type histologique : épithélial, mixte, sarcomateux (ou fusiforme) 2. diagnostic d'autres tumeurs primitives de la plèvre 3. diagnostic de mésothéliome exclu et proposition d'un autre diagnostic de cancer (ex : métastase d'adénocarcinome). 4. conclusion impossible du fait d'un matériel histologique insuffisant. La demande d'un matériel complémentaire et/ou d'une étude en immunohistochimie (anticiCFA, antikeratine, antivimentine) et en microscopie électronique peut alors être proposée. Les cas où une pachypleurite simple a été observée sur les lames sont inclus dans cette catégorie. 5. conclusion en attente : cette catégorie regroupe les cas où les lames n'ont pas été envoyées au collège d'anatomopathologistes et les cas où ce dernier n'a pas encore été établi de conclusion définitive.
Trois sources d'informations sont disponibles dans cette étude : le questionnaire, l'expertise des emplois portant sur les fibres minérales et une matrice emploi-exposition à l'amiante. 3. 1. Questionnaire Le questionnaire renseigne sur:
* exposition des parents et du conjoint à l'amiante * antécédents familiaux, essentiellement pathologies cancéreuses (depuis 1990). Les informations portant sur l'histoire professionnelle permettent de coder chaque emploi du sujet selon le secteur d'activité économique de l'entreprise (classification ISIC : Index de la classification internationale type, par industrie, de toutes les branches d'activité économique) et selon la profession (classification BIT). 3.2. Expertise des emplois portant sur les fibres Elle a été réalisée par des ingénieurs de l'INRS, de la CRAMIF et du LEPI. Pour l'évaluation de l'exposition de l'emploi, les experts tiennent compte à la fois de leur connaissance de l'entreprise sur le niveau de l'exposition aux fibres et des indications faites par le sujet dans le questionnaire (les réponses aux questions spécifiques sur l'exposition aux fibres minérales et la description des tâches effectuées). L'évaluation de l'exposition aux fibres minérales est faite à l'aveugle vis-à-vis du statut du sujet par rapport à la maladie. Les emplois expertisés ont été sélectionnés par les experts sur la notion de l'exposition a priori. Cette dernière ont été évalués sur les intitulés des emplois selon la classification ISIC des activités économiques et sur la classification BIT des professions. Concernant l'exposition professionnelle à l'amiante, 3 paramètres d'exposition sont déterminés 1) la probabilité d'exposition :
2) l'intensité d'exposition avec des seuils proposés suivants :
3) la fréquence d'exposition avec des seuils proposés suivants :
Concernant l'exposition professionnelle aux fibres minérales synthétiques seule la probabilité de l'exposition a été déterminée :
3.3. Matrice emploi-exposition à l'amiante La matrice emploi-exposition est un outil permettant d'évaluer les expositions professionnelles potentielles liées à l'exercice d'un emploi. Elle peut être schématisée sous forme d'un tableau croisé dans lequel les lignes correspondent à une liste d'emplois et les colonnes à des agents de l'environnement professionnel. La matrice élaborée pour cette étude est une matrice a priori qui prend en compte uniquement l'exposition professionnelle à l'amiante (Orlowski et al, 1993). L'évaluation de l'exposition pour un emploi donné procède par la détermination séparée des paramètres d'exposition, d'une part pour les secteurs d'activités économiques de l'entreprise (classification ISIC), et d'autre part pour les professions (codés selon la classification des professions du BIT). Une synthèse de ces différentes informations fournit l'évaluation de l'exposition liée à l'emploi sur la probabilité et le degré de l'exposition. L'exploitation des évaluations fournies par la matrice emploi-exposition ne fait pas l'objet du présent document. 4. PARAMETRES D'EXPOSITION PROFESSIONNELLE EXAMINES Un délai d'au moins 20 ans entre le début de l'exposition et le diagnostic de la maladie est exigé pour qu'une exposition soit jugée significativement associée avec le diagnostic de mésothéliome. Cette limitation a été établie pour respecter la latence longue de cette maladie (en moyenne de 40 ans avec l'exposition à l'amiante). 4.1. Exposition professionnelle à l'amiante Elle a été évaluée selon les deux sources d'information : déclaration des sujets et expertise des emplois. - Déclaradons des sujets : pour chaque emploi, l'exposition à l'amiante est recherchée à l'aide de quatre questions fermées : 1 - Avez-vous manipulé directement de l'amiante ? 2 - Avez-vous porté régulièrement des vêtements de protection en amiante ? 3 - Avez-vous travaillé dans des locaux floqués l'amiante ? 4 - Y avait-il dans le voisinage immédiat de votre poste de travail des collègues utilisant, régulièrement de l'amiante ? Si le sujet répond positivement à l'une de ces questions il est considéré comme exposé. A partir des dates des emplois on détermine :
Expertise des emplois A partir des évaluations au niveau des emplois, l'exposition professionnelle de l'individu a été examinée selon la probablité de l'exposition et selon un indicateur de l'exposition cumulée. La probabilité d'exposition attribuée à l'individu est celle la plus élevée rencontrée au cours d'un emploi sur la totalité de la vie professionnelle. Pour estimer l'exposition cumulée, le produit de la probabilité, l'intensité, la fréquence et la durée de l'exposition a été déterminé pour chaque emploi. L'addition de ces indices sur l'ensemble de la vie professionnelle fournit un score qui a été considérée comme un indicateur la dose cumulée de l'exposition. Score cumulé (fibres / cc - années)= 0 probabilité (%) *intensité (fibres/cc) *fréquence(%) *durée de l'emploi (années) Du fait des incertitudes concernant l'évaluation, plusieurs modèles ont été examinés en faisant varier la probabilité et l'intensité de l'exposition : - modèle 1 probabilité : non-exposé = 0% (coefficient multiplicateur = 0) exposition possible = 50% (coefficient multiplicateur=0,5) exposition certaine = 100% (coefficient multiplicateur= 1) intensité : faible = 0,5 fibres/cc moyen = 5 fibres/cc fort = 50 fibres/cc très fort = 500 fibres/cc fréquence : sporadique 10% = du temps du travail (coefficient multiplicateur = 0, 1) discontinue 50% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0,5) continue = 100% du temps du travail (coefficient multiplicateur = 1) - modèle 2 probabilité non-exposé = 0 % (coefficient muItiplicateur=0) exposition possible = 0 % (coefficient multiplicateur=0) exposition certaine = 100% (coefficient multiplicateur=1) intensité faible =0,5 fibres/cc moyen = 5 fibres/cc fort = 50 fibres/cc très fort = 500 fibres/cc fréquence : sporadique 10% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0, 1) discontinue = 50% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0,5) continue = 100% du temps du travail (coefficient multiplicateur=1) - modèle 3 probabilité : non-exposé = 0 % (coefficient multiplicateur=0) exposition possible =100% (coefficient multiplicateur=1) exposition certaine = 100% (coefficient multiplicateur=1) intensité : faible = 0,5 fibres/cc moyen = 5 fibres/cc fort = 50 fibres/cc très fort = 500 fibres/cc fréquence : sporadique = 10% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0,1) discontinue=50% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0,5) continue = 100% du temps du travail (coefficient multiplicateur= 1) - modèle 4 probabilité : non-exposé = 0 % (coefficient multiplicateur=0) exposition possible =50% (coefficient multiplicateur=0,5) exposition certaine = 100% (coefficient multiplicateur=1) intensité : faible =0, 1 fibres/cc moyen = 1 fibres/cc fort = 10 fibres/cc très fort = 100 fibres/cc fréquence : sporadique = 10% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0,1) discontinue 50% = du temps du travail (coefficient multiplicateur = 0,5) continue = 100% du temps du travail (coefficient multiplicateur = 1) - modèle 5 probabilité : non-exposé = 0 % (coefficient multiplicateur = 0) exposition possible = 0 % (coefficient multiplicateur = 0) exposition certaine = 100% (coefficient multiplicateur= 1) intensité : faible =0,1 fibres/cc moyen = 1 fibres/cc fort = 10 fibres/cc très fort= 100 fibres/cc fréquence : sporadique = 10% du temps du travail (coefficient multiplicateur = O,1) discontinue : 50% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0,5) continue = 100% du temps du travail (coefficient multiplicateur=1) - modèle 6 probabilité non-exposé = 0 % (coefficient multiplicateur = 0) exposition possible : 100% (coefficient multiplicateur=1) exposition certaine : 100% (coefficient multiplicateur=1) intensité : faible = 0,1 fibres/cc moyen = 1 fibres/cc fort = 10 fibres/cc très fort = 100 fibres/cc fréquence: sporadique = 10% du temps du travail (coefficient multiplicateur = O,1) discontinue : 50% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0,5) continue = 100% du temps du travail (coefficient multiplicateur= 1) Le score cumulé de l'exposition est exprimé en fibres/cc-années. Il a été utilisé pour examiner la relation dose-effet avec l'exposition à l'amiante et le risque lié aux faibles doses de l'exposition. Pour examiner le rôle de la cinétique de l'exposition à l'amiante, la durée de l'exposition a été considérée en fonction du score cumulé. En dehors de la probabilité et l'exposition cumulée, les variables temporelles identiques à celles examinées pour la déclaration ont été considérées. 4.2.Exposition professionnelle aux fibres minérales synthétiques Elle sera évaluée par deux méthodes : la déclaration des sujets et l'expertise. - Déclaration des sujets Les informations sur l'exposition aux fibres minérales synthétiques sont basées sur les réponses des sujets à la question spécifique posée pour chaque emploi : "Avez-vous manipulé directement des fibres minérales synthétiques ?" Le sujet est considéré "exposé" s'il répond positivement à cette question, pour au moins un des emplois du passé. - Expertise Pour chaque emploi, l'exposition aux fibres minérales synthétiques est évaluée par la probabilité d'exposition. La probabilité attribuée au sujet est, comme pouir l'amiante, la probabilité la plus élevée sur l'ensemble de la vie professionnelle. Le rôle des variables temporelles ont été étudiées comme pour l'exposition à l'amiante. 4.3. Facteurs professionnels autres que les fibres minérales La distribution des emplois sera examinée chez les cas et chez les témoins n'ayant aucune exposition à l'amiante (pas d'exposition déclarée et tous les emplois évalués comme non exposés par l'expertise), pour examiner si la fréquence de certains secteurs ou professions diffère entre les deux groupes. 4.4. Tabac La relation entre les habitudes tabagiques et la survenue de la maladie sera étudiée sur la proportion de sujets fumeurs. Pour l'analyse des résultats de l'enquête, ont été retenus les cas confirmés par le collège, ceux dont la conclusion était impossible et les cas de conclusion en attente. Les résultats seront présentés en fonction des régions d'enquête pour la partie concernant l'incidence et sur l'ensemble des sujets pour la comparaison cas-témoins. Les tests statistiques habituels, test de chi2, test de Student et régressions logistiques inconditionnelles ont été utilisés dans cette étude. Les informations ont été exploitées à l'aide des logiciels Rbase, SAS et BMDP Les incidences ont été calculés avec les données de recensement de 1982 et de 1990. 1. Nombre de cas et incidences Depuis le début de l'étude, 414 cas de mésothéliome ont été inclus dans l'enquête se répartissant en 287 cas pour la région IDF (1987 à 1993), 93 cas pour la région PACA et la Corse (1989-1993), 30 cas pour la Lorraine (1992-1993) et 4 cas pour l'Auvergne (1992-1993). (Figure 1 ci-dessous).
Ile de France Le nombre de cas recrutés par an dans la région IDF a varié de 53 en 1987 à 48 en 1993 (tableau 1). Tableau 1 : Nombre de cas par an et par département en IDF, 1987 - 1993
Les tableaux 2 et 3 montrent le nombre de cas et l'incidence en fonction de l'âge et du sexe. L'incidence brute pour l'ensemble des classes d'âge est autour de 7/million chez les hommes et de 2/ million chez les femmes. Pour les deux sexes, l'incidence croît avec l'âge : aucun cas de mésothéliome n'a été observé avant l'âge de 25 ans chez les hommes et avant l'âge de 35 ans chez les femmes. Les chifftes les plus élevés sont observés chez les sujets âgés de plus de 55 ans. A noter que pour le département du Val de Marne, l'incidence est de 10/milion d'habitants en 1992 et de 8,2/million d'habitants en 1993. Tableau 2 : Nombre de cas de mésothéliome pleural en Ile de France en fonction de l'âge et du sexe, 1987 - 1993
Tableau 3 : Incidence du mésothéliome pleural en Ile de France en fonction de l'âge et du sexe, 1987 - 1993
La répartition par département (tableau 1) se rapproche de celle du nombre de cas recrutés en fonction des centres hospitaliers : c'est au CHI de Créteil que l'on observe le plus fort recrutement (68 cas) ; dans les autres centres il varie de 0 à 26 (tableau 4). La répartition des cas selon les centres hospitaliers porte sur le centre où le cas est suivi et de ce fait, il peut avoir été interrogé dans un autre centre. Tableau 4 : Nombre de cas par an en fonction du centre hospitalier, région Ile de France Paris
Banlieue
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